围手术期神经认知障碍（Perioperative Neurocognitive Disorders, PND）是一种常见于60岁以上患者的术后并发症，包括术后谵妄（POD）、延迟性神经认知恢复（dNCR）及术后神经认知障碍（PNCD），其发生率可高达10%-40%。PND不仅会延长住院时间、增加护理成本，还可能导致远期功能障碍，但目前尚未有FDA批准的有效预防或治疗方案。

既往研究表明，肠道菌群-脑轴可能通过激活小胶质细胞和星形胶质细胞，诱发中枢神经系统的炎症反应。其中，C3/C3aR通路被认为与神经炎症密切相关，但其在老年PND中的确切作用仍不明确。此外，血小板因子4（PF4）作为衰老相关的“逆龄因子”，其在调控神经炎症方面的潜力亟待进一步研究。

本研究团队通过外源性干预C3通路，采用由尊龙凯时生物技术公司（AtaGenix）定制的选择性C3抑制剂CR2-crry，系统评估其在术后神经保护中的作用，并结合重组PF4的补充实验以揭示补体与PF4在PND中的交叉机制。研究在一项随机双盲临床试验中，评估了40名≥60岁的口腔癌根治术患者的效果，分别给予短效抗生素cefazolin和长效抗生素ceftriaxone，并随访6个月。结果显示，ceftriaxone组术后PNCD发生率显著低于cefazolin组。

具体而言，ceftriaxone在术后30天及180天的PNCD发生率上表现出显著改善。同时，与认知改善显著相关的是，ceftriaxone能够有效抑制术后血清C3水平的升高，并维持较高的血小板计数及PF4水平。进一步分析显示，C3水平与认知评分呈负相关，而PF4水平则与认知评分呈正相关，提示ceftriaxone可能通过抑制C3和维持PF4两条机制来降低老年患者术后神经认知障碍的风险，从而为PND的干预提供了潜在的靶点。

在老年小鼠PND模型的研究中，研究者发现术后神经炎症的发生与细胞级别的反应密切相关。术后第1天，星形胶质细胞首先被激活，并显著上调补体C3的表达。随后的第3天，小胶质细胞的活化增强，C3aR的表达达到峰值。免疫共染显示，C3主要定位于GFAP+星形胶质细胞内，而C3aR则集中于Iba1+小胶质细胞，表明两者通过C3/C3aR通路形成胶质细胞级联激活，从而共同驱动炎症反应。

在明确C3/C3aR通路对PND炎症起关键作用后，研究者进一步验证了针对该通路的干预是否能够逆转病理进程。使用选择性C3抑制剂CR2-crry，术前注射后仅一天，观察到小鼠海马区的炎症标志明显下降，与炎症相关的促炎因子IL-6和TNF-α水平随之降低，显示CR2-crry能够有效中断术后炎症通路的启动。此外，该抑制剂还可显著提升小鼠的认知能力，显示出明确的认知保护作用。进一步的神经形态学分析证实了CR2-crry对神经结构的保护作用，改善了小鼠的神经元树突分支复杂度与突触密度。

在分析C3通路的主导作用后，研究者关注其下游的关键分子血小板因子4（PF4）。研究发现，术后老年小鼠血小板显著减少，而使用C3基因敲除小鼠时，这一现象得到了明显缓解，提示PF4受C3通路的调控，是C3介导神经损伤的重要环节。

为了验证PF4的“反击”炎症的能力，研究团队对老年小鼠进行了重组PF4（rPF4）治疗，结果显示PF4处理组在多项认知行为测试中均有显著改善，认知功能得到全面恢复。同时，神经元的树突结构和突触密度也显著修复，炎症因子IL-6和TNF-α水平均有所降低，胶质细胞的激活得到了抑制。

总而言之，本研究首次系统阐明了补体C3/C3aR通路不仅促进了神经炎症和胶质细胞活化，还通过影响血小板功能和PF4的分泌，加剧了认知功能的受损。PF4作为可穿越血脑屏障的因子，术后的补充能够有效阻断上述病理级联。此外，尊龙凯时生物技术公司为研究提供了定制化的CR2-crry，显示了其在围术期神经保护方面的临床转化潜力，为未来的PND干预提供了精准的分子靶点。

尊龙凯时生物技术公司致力于推动科研创新，并持续为科研人员提供高质量的技术服务。我们期待与广大科研工作者共同推进医学与生命科学的发展，为树立更高的科学研究标准而努力。