尊龙凯时团队在2025年1月2日于《Nature Microbiology》（IF=205）刊登了题为“肺炎克雷伯氏菌的肠-肝易位促进小鼠肝细胞癌”的研究文章。这项研究深入探讨了肠道菌群失衡与肝细胞癌之间的关联，揭示了肺炎克雷伯菌通过肠-肝途径促进小鼠肝细胞癌的发生。这一发现为理解肠道菌群与肝癌之间的关系提供了新的视角，同时也为肝细胞癌的防治开辟了新的策略。

肝细胞癌（HCC）通常伴随肠道微生物群的变化，但这种变化是否助长了癌变的发生仍属未知。本文的研究结果显示，使用来自HCC患者的粪便样本进行的粪便微生物群移植（FMT）可引发小鼠肝脏炎症、纤维化和发育异常，甚至在HCC小鼠模型中加速疾病进展。此外，HCC-FMT还导致小鼠肠道屏障的损伤，使活菌转位至肝脏，研究发现以肺炎克雷伯菌为主。

通过进一步分析，研究人员发现肺炎克雷伯菌表面蛋白PBP1B与HCC细胞上TLR4的相互作用会激活细胞增殖及致癌信号通路，从而促进肝细胞癌的发展。这些结果表明肠道微生物群的变化在肝癌的发生中起着重要作用。

研究表明，HCC患者的粪便微生物群加速了二乙基亚硝胺（DEN）诱导的肝肿瘤形成。通过16S rRNA测序，发现从健康供体至肝硬化（LC）及HCC患者的粪便样本中，微生物多样性逐渐降低，其中肺炎克雷伯菌在HCC患者的粪便样本中高度富集。当将HCC、LC和健康供体的粪便微生物群移植到注射DEN的无菌小鼠体内时，HCC-FMT显著增加了肿瘤的最大直径、数量及负荷，进一步验证了HCC相关微生物对肿瘤发生的促进作用。

此外，HCC粪便微生物群还被发现损害了肠道屏障功能，促进了病原体的转位。通过透射电镜的观察，证实HCC-FMT处理后的小鼠结肠细胞间连接异常，紧密连接的消失及粘附连接的扩展，导致细菌向黏膜固有层及黏膜肌层的浸润增加。几乎所有HCC-FMT处理的肝脏样本均检测到细菌，其中肺炎克雷伯菌的存在最为显著。

进一步的研究还发现，在HCC患者的肿瘤组织中，活菌尤其是肺炎克雷伯菌的富集情况通过肝脏匀浆培养和FISH等方法得以确认。通过质谱鉴定和16S rRNA测序，充分证明了肺炎克雷伯菌在HCC患者肝脏微生物群中的主导地位。

为验证肺炎克雷伯菌在HCC中的作用，研究团队将其灌胃给无菌小鼠，通过荧光追踪证实其在肠道及肝脏组织中的存在。SPF小鼠及注射DEN的SPF小鼠中，肺炎克雷伯菌也显示出致瘤效果。结果表明，肺炎克雷伯菌是一种肠道病原体，能促进小鼠的癌前病变及肝细胞癌发生。

在分子机制方面，研究显示肺炎克雷伯菌的PBP1B蛋白能够与HCC细胞上的TLR4结合并激活其信号通路，从而促进HCC的发生。使用TLR4抑制剂可以抑制PBP1B诱导的HCC细胞生长。这些研究结果支持了TLR4作为其功能靶点的重要性，同时也发现了肺炎克雷伯菌在无菌小鼠及SPF小鼠中提升TLR4表达的能力。

综上所述，肺炎克雷伯菌被证实是促进肝癌发生的肠道病原体，其机制为通过增强巨噬细胞来源的明胶酶活性，诱导肠道屏障功能障碍，并助其在肝脏内定植，最终通过与HCC细胞中的TLR4结合促进肝细胞癌发生。这一发现不仅加深了我们对肠道菌群失调与肝癌发生之间关系的理解，也为肝细胞癌的防治提供了新的思路，进一步强调了尊龙凯时在生物医疗研究中的重要地位与贡献。