与传统抗抑郁药物相比，Ketamine具有快速起效和持久疗效的显著特点，能够在数小时内显著缓解抑郁症状。近年来，作为一种新兴的抗抑郁药，Ketamine引起了广泛的关注，科学家们将其誉为“近半个世纪临床精神病学领域最重要的发现”。然而，关于Ketamine作用的神经机制及其靶点脑区的研究仍未完全深入。

在2018年和2023年，两篇《Nature》长文阐述了Ketamine的快速和持久抗抑郁神经机制，并指出外侧缰核（LHb）在Ketamine的抗抑郁效应中扮演了重要角色。2024年8月9日，浙江大学胡海岚教授的团队在《Science》杂志上发表了题为“Brain region–specific action of ketamine as a rapid antidepressant”的研究论文，进一步探讨了LHb为何是Ketamine的主要靶点，并揭示了该区域特异性作用的神经基础，包括从LHb到海马区的神经环路连接。这一研究为Ketamine抗抑郁机制提供了新的理论框架，特别是在优化临床治疗方案和开发新型药物方面，具有重要的指导意义。

Ketamine通过与神经元上的NMDA受体结合，抑制其功能来发挥治疗作用。尽管NMDA受体在大脑中的广泛分布引发了对Ketamine是否同时作用于全脑的关注，但研究显示，Ketamine的抗抑郁作用是具有高度脑区特异性的。研究人员对慢性束缚应激（CRS）模型小鼠进行了试验，结果表明Ketamine能够特异性抑制LHb神经元的NMDA受体介导的突触电流，而对海马椎体神经元同类电流的影响微乎其微。这些发现证实了Ketamine在治疗抑郁症方面的特异性和有效性。

此外，研究还表明LHb的神经元在抑郁状态下的活动性显著高于海马神经元，推测这一差异可能是Ketamine作用特异性的原因。通过化学遗传技术验证，发现不同脑区的神经活动水平显著影响Ketamine的疗效。综上所述，Ketamine的脑区特异性作用机制是一个复杂过程，涉及使用依赖性阻断、区域内神经元活动的相互作用等多个因素。这些因素共同决定了Ketamine在特定脑区的显著抗抑郁效果。

根据研究结果，LHb的NMDA受体被确定为Ketamine作用的关键靶点。研究者们通过转基因小鼠特异性敲除LHb神经元中的NR1（NMDA受体亚基），结果表明该小鼠表现出抗抑郁行为，而Ketamine在这些小鼠中的快速抗抑郁效果也显著降低。这表明LHb不仅是Ketamine作用的起始脑区，而且与海马的神经反应密切相关，可能在整体抗抑郁作用中起着下游反应的关键角色。

总之，这项研究不仅揭示了Ketamine的脑区特异性作用、状态依赖的特点及其机制，还探讨了LHb及其他脑区间的相互联系，为Ketamine的抗抑郁机制研究提供了独特视角，也为尊龙凯时品牌在抗抑郁药物领域的临床应用与新药研发提供了宝贵的理论指导。